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肿瘤药物研发的漫漫征程
2013-12-09 10:25:28来源:元素商城

现代肿瘤治疗学已有百余年的历史,但在20世纪40年代前最有效的治疗手段只有手术和放疗。由于残留癌肿的微小转移存在,约1/3的肿瘤细胞难以彻底杀死。后来,人们发现化学药物可以杀死一些晚期肿瘤细胞并进一步发现物理疗法联合化疗可以很好解决残留癌肿的微小转移问题,自此开启了抗肿瘤药物研发的漫漫征程。

1943年,Gilman用氮芥治疗淋巴瘤揭开了现代肿瘤化疗的序幕。1948年,Farber用叶酸类似物甲氨蝶呤(MTX)治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)获得缓解。20世纪50年代,美国国立癌症研究所NCI成立,抗肿瘤药物的研发充分展开,期间5-FU和甲氨蝶呤被合成,环磷酰胺、抗肿瘤抗生素放线菌素D等被运用于肿瘤治疗。60年代,羟基脲、阿糖胞苷、长春新碱等出现。

到了70-80年代,临床中研发的抗肿瘤药物主要作用机理是通过对细胞有丝分裂过程的干扰而抑制肿瘤的增殖。70年代,顺铂和阿霉素应用于临床,使化疗从姑息性向根治性目标迈进。90年代,紫杉类和喜树碱类、奥沙利铂、伊立替康、吉西他滨、卡培他滨等应用于临床,对肿瘤细胞免疫和抑癌基因的研究越来越深入。1997年,基因泰克公司的利妥昔单抗上市用于治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL),2001年FDA批准首个口服激酶抑制剂-伊马替尼用于慢性粒细胞白血病(CML),拉开了靶向抗肿瘤药物的序幕。

抗肿瘤药物市场最显著的特点是品种繁多,作用机理、适用症及临床使用中有着较强的针对性和差异性。目前市场上存在的抗肿瘤药物可以分为烷化剂类、金属铂类、抗代谢类、抗生素类、植物提取类、激素类、小分子靶向药物及单抗等,以及肿瘤辅助用药免疫刺激剂。

几十年来,化疗一直是肿瘤治疗的主要方式之一。传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”,主要是干扰RNA或DNA合成以及有丝分裂等,针对生长快速的细胞。可是除了肿瘤细胞外,正常人体内的某些正常细胞生长繁殖也较快,比如血液细胞、毛囊细胞、粘膜的细胞、肝脏细胞、生殖细胞等。因此,化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时,不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。这样,肿瘤细胞被杀死的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”,长此以往只会造成“两败俱伤”。然而,随着机体免疫力被摧跨,肿瘤细胞势必“抬头”,所以,化疗的盲目性不利于肿瘤的长期治疗。

分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节,如细胞信号传导通路异常、过度表达某些受体蛋白、抗肿瘤血管形成等,从分子水平来逆转这种恶性生物学行为,从而抑制肿瘤细胞生长,可以看做是一种“纠错行为”。以厄洛替尼(Erlotiinib)为例,其主要靶向表皮生长因子受体(EGFR),研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达,EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关,EGFR的高表达引起下游信号传导的增强,可以看作是厄洛替尼关闭了“EGFR”这个分子开关,切断了不正常的信号。

靶向药物主要包括小分子靶向药物和单抗。单抗不进入细胞内,只是作用于肿瘤细胞表面特异性抗原。小分子靶向药物可以穿透细胞膜,进入细胞内部与靶点结合,干扰相关蛋白的酶活性。小分子靶向药物主要为酪氨酸激酶抑制剂,还包括蛋白酶体抑制剂和其他种类。

 

 

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