摘要：以胺类化合物为原料,与丙烯酸甲酯经过两次Michael 加成得到N , N-二丙酸甲酯类化合物,该化合物在甲醇钠存在下进行环合,在酸性条件下脱羧,高收率得到4-哌啶酮类化合物,从而证明了这是一条合成N-取代-4-哌啶酮类化合物的普遍方法。本方法重点对其中的正丁基、正己基、正辛基、苄基取代物进行了合成研究。

关键词：哌啶酮;迈克尔加成;环合;脱羧

N取代的4-哌啶酮衍生物是重要的神经类药物中间体，该类药物广泛用于镇痛，抗心率不齐等，但该类药物的中间体合成方法多样，产率差异也比较大， 所以探索出一条相对普遍的合成路线方法，对该类药物的工业化生产，降低药物成本具有重要意义。

1、N-烷基哌啶酮的合成方法

胺类化合物与丙烯酸甲酯经Michael 加成,然后在甲醇钠存在下环合,在酸性条件下脱羧即可得到N-烷基-4-哌啶酮类化合物,其合成路线如图1 所示(以正辛胺为例) 。

N-烷基哌啶酮的合成方法

2、N-正辛基-4-哌啶酮实验举例

2.1 N , N-二丙酸甲酯正辛胺(Ⅰ)的合成

将装有丙烯酸甲酯18.1 mL (0.2 mol) 和1 ,4-二氧六环30.0 mL 的100 mL 单口烧瓶置于60 ℃油浴中,搅拌条件下缓慢滴加正辛胺6.46g (0.05 mol) 。滴加完成后,保持油浴温度80 ℃回流反应,反应过程中采用气相跟踪分析,大约3d 后反应组分不再有比较明显变化,停止反应,减压蒸除过量的丙烯酸甲酯和1 ,4-二氧六环,即可得到正辛胺一次加成和二次加成的混合物。分离得到二次加成产物5.42 g ,收率36 %。1HNMR (CDCl3 ,400 MHz) ,δ:3.55 ( s ,6H) ,2.65 (t , J =712 Hz ,4H) ,2.27～2.34 (m ,6H) ,1.28～1.34 (m ,2H) ,1.16 ～1.21(m ,10H) ,0.77 ( t , J = 7.2 Hz , 3H) ;13 CNMR (CDCl3 , 400MHz) ,δ: 172.86 , 53.73 , 51.29 , 49.21 , 32.45 , 31.73 , 29.40 ,29.21 ,27.22 ,27.04 ,22.53 ,13.94。

2.2 　N-正辛基-3-羧基-4-哌啶酮(Ⅱ) 的合成

称取金属钠1.50 g 溶于甲醇中,待金属钠反应完全后,减压蒸除过量的甲醇并加入无水甲苯30.0 mL 得到甲醇钠和甲苯的混合物。控制油浴温度80 ℃,在搅拌下滴加二次加成物Ⅰ2.86 g ,然后恒温反应4h ,用冰醋酸调节pH=5 ,加入少量水溶解不溶物。分离得到甲苯层,并用15.0 mL 甲苯洗涤水层,合并甲苯层。化合物Ⅱ便溶在甲苯中。

2.3 N-正辛基-4-哌啶酮( Ⅲ) 的合成

将化合物Ⅱ的甲苯溶液用浓盐酸进行洗涤(25 mL×3) ,合并盐酸层,在搅拌下回流反应4 h ,然后减压浓缩,并用氢氧化钠水溶液调节pH= 13 ,用无水乙醚萃取(30 mL×3) ,合并乙醚层,蒸除乙醚即可得到化合物Ⅲ。其GC 质量分数可达94 % , 经硅胶柱分离提纯得到产品1.84 g , 收率92 %。1HNMR(CDCl3 ,300 MHz) ,δ: 2.74 ( t , J = 613 Hz ,4H) ,2.48～ 2.42 (m , 5H) , 1.55 ～ 1.48 (m , 2H) , 1.30 ～ 1.28 (m ,10H) ,0.88 (t , J = 616 Hz ,3H) ;13CNMR (CDCl3 ,400 MHz) ,δ:208.54 ,57.56 ,53.16 ,41.20 ,31.86 ,29.54 ,29.29 ,27.49 ,22.67 ,

14.12。

通过不同胺类物质为原料进行对比实验得出如下数据：

不同胺化合物与丙烯酸甲酯的反应

3、N-烷基-4-哌啶酮实验研究结论

以正丁胺、正辛胺、正己胺、苄胺为代表的伯胺取得了良好的产率，证明该条路线方法普遍适用以伯胺为起始原料合成4-哌啶酮类化合物。

异丙胺和苯胺为原料的实验效果都比较差，没有获得理想的收率，说明共轭效应大大降低了氮原子的亲核活性，从而影响Michael 加成效果， 位阻效应影响了Michael二次加成，从而也使实验收率大大降低。 另外还有反应温度、PH等实验条件对反应的影响，在此不一一叙述。

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