元素百科资讯频道：本文主要介绍万古霉素。万古霉素（Vancomycin，INN）是一种糖肽类抗生素，用来预防和治疗革兰氏阳性菌所造成的感染。传统上，万古霉素被用作“最后一线药物”，用来治疗所有抗生素均无效的严重感染。但由于越来越多的抗万古霉素耐药性病菌的出现，其地位渐渐被达托霉素所取代。

万古霉素的基本信息

万古霉素通过不同的非核糖体肽合成酶进行生物合成。七个基团通过氨基酸相互连接，非核糖体肽合成酶决定了氨基酸的排列顺序。在万古霉素的基团通过氨基酸组装之前，氨基酸首先要经过修饰。L-酪氨酸被修饰为β-羟基,氯-酪氨酸和4-羟苯基甘氨酸残基。另一方面，醋酸根被用来合成3,5-二羟苯甘氨酸的苯环。

非核糖体肽合成酶在不同基团连接时发挥作用，通过在氨基酸之间形成肽键的方式延长肽链。每个基团一般包括腺苷酰化结构域，肽载体蛋白结构域以及肽键形成结构域。在A结构域，特殊的氨基酸通过形成氨酰腺苷酶复合体的方式被激活，并与一个磷酸泛酰巯基乙胺辅助因子通过硫酯化的方式结合。这个复合物随后被AMP运送至PCP。PCP利用结合的磷酸泛酰巯基乙胺辅基来运送肽链和它们的前体。在万古霉素的生物合成中，还存在有其他修饰结构域如差向异构结构域，用来将某些氨基酸进行立体异构；硫酯酶结构域用来催化环化反应以及通过断裂硫酯键从而去除某些不需要的分子。

一种多酶复合体（包括肽合成酶CepA, CepB, 和 CepC）负责组装构成万古霉素的七肽结构。CepA, CepB, 和 CepC的结构与其他的肽合成酶（如表面活性肽合成酶以及短杆菌肽合成酶）非常相似。每个肽合成酶把不同的氨基酸按一定的顺序编码从而激活不同的结构域。CepA编码基团1，2和3，CepB编码基团4，5和6，CepC编码基团7。这三个肽合成酶的基因序列位于细菌染色体的起始段，长度为27kb。

在线性的七肽分子合成之后，万古霉素还要进一步的进行翻译后的修饰，在一些酶的作用下进行氧化交联和糖基化，反式化反应等，以产生生物活性。八种酶，即开放阅读框架（ORF）7，8，9，10，11，14，18，20和21被用来转换这种链状七肽。ORF 7,8,9和20是P450酶，ORF10和18是不含血红素的卤过氧化物酶。ORF9和14被认为可能是羟化酶。在这些酶的帮助下，β-羟基被引入到酪氨酸的2号和6号位，连接发生在5号环与7号环，4号环与6号环，以及4号环与2号环之间。另外，一种过氧化物酶将一个氯原子通过氧化反应连接到2号环与6号环上。

万古霉素的作用机理

万古霉素是三环糖苷化非核糖体肽的一种分支产物，由放线菌属的东方拟无枝酸菌（以前被命名为东方诺卡菌）通过发酵产生。

万古霉素的作用机制是，通过抑制革兰氏阳性菌的细胞壁的合成而使细菌无法生存。这种机制以及革兰氏阳性菌的生理特征意味着，万古霉素对于革兰氏阴性菌几乎无效（除了一些非淋菌性的奈瑟菌属细菌）。

特别的是，万古霉素阻止N-乙酰胞壁酰基（NAM-）和n-乙酰葡糖酰基（NAG-）参与肽聚糖骨架的形成，而肽聚糖骨架是革兰氏阳性菌细胞壁的主要成分。

万古霉素中大量的亲水基团可以形成氢键，与NAM-肽和NAG-肽中D-丙氨酰丙氨酸末端的部分相互作用。通常这是一种有5个作用点的反应。这样万古霉素分子就被氢键“捆绑”在了D-丙氨酰丙氨酸上，阻止了NAM-肽与NAG-肽参与肽聚糖骨架的形成。

万古霉素存在组转异构现象。由于氯酪氨酸残基旋转特性的限制，万古霉素有两种典型的旋转异构体。此种构象异构的药物具有更好的热力学稳定性，以及更高的药效。

万古霉素在临床上被用于治疗由对其他抗生素不敏感的革兰氏阳性菌所引起的严重的致命性感染。但是，万古霉素不应该被用于治疗对甲氧西林(甲氧苯青霉素)敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染，因为其疗效较蔡夫西林（乙氧萘(胺)青霉素）类青霉素弱。

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