Tau蛋白可以和神经轴突内的微管进行结合,可以诱导和促进微管蛋白形成微管聚合,并且还能防止微管解聚、维持微管功能。这种蛋白是一种低分子量含磷糖蛋白,且分布在中枢神经系统。
Tau蛋白对于记忆和大脑的正常功能非常重要,这种蛋白的异常(比如过度磷酸化)会引起神经纤维退化和功能丧失,最终导致阿尔茨海默氏症、帕金森氏症等神经退行性疾病。Tau蛋白聚集而成的神经纤维缠结是阿尔茨海默症的主要标志之一。
日前,清华大学生命科学院的周兵研究组对Tau蛋白进行了深入研究,他们发现锌离子结合能够直接调控Tau蛋白的毒性,不依赖于该蛋白的过度磷酸化。这一成果发表在七月二十四日的Cell Reports杂志上。
人们一直认为tau蛋白的过度磷酸化是tau蛋白病的基础。而这项研究显示,Tau蛋白的毒性不仅依赖于高度磷酸化,还取决于锌离子的结合。
研究人员在果蝇中表达人类突变型Tau蛋白(hTauR406W或Tau?),由此建立了tau蛋白病的果蝇模型。他们发现,锌离子会增加Tau蛋白的磷酸化,不过更重要的是,锌离子结合本身对于Tau蛋白的毒性非常关键。研究显示,锌离子通过上述两条途径促成了Tau蛋白的毒性。
随后,研究人员通过置换Cys残基清除了锌离子的结合。这一措施对Tau蛋白的磷酸化水平几乎没什么影响,但却使该蛋白丧失了毒性。研究显示,当Tau蛋白缺乏与锌离子结合的Cys残基时,就不会受到锌离子浓度的影响。
研究团队在Cys的位置上引入了另一个锌离子结合残基(His),结果表明,重新获得锌离子结合能力的Tau也恢复了自己的毒性。
研究表示,对于它的致病性,Tau蛋白的锌离子结合能力有较为重要的影响,在这个基础上,人们可以开发出治疗相应疾病的新药物。