元素百科为您介绍：复旦大学发表癌症研究新成果。来自复旦大学的研究人员证实，癌代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）抑制了ALKBH DNA修复酶，使得IDH突变细胞对烷化剂敏感。这一研究发现发布在12月10日的《Cell Reports》杂志上。 复旦大学的管坤良（Kun-Liang Guan）教授和叶丹（Dan Ye）博士是这篇论文的共同通讯作者。

癌症研究新成果的原理机制

在II级和III级原始少突神经胶质瘤（AO）、混合性少突星形细胞瘤及星形胶质细胞瘤、WHO IV级继发恶性胶质瘤(GBMs) (>75%)，以及其他几种人类癌症包括急性骨髓性白血病(AML，-20%)、软骨瘤(75%)、肝内胆管细胞癌(10%–23%)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITLs，-20%)和黑色素瘤(-5%)中，异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）的编码基因频繁突变。

肿瘤源性IDH1和IDH2突变导致了其丧失正常活性，生成α-酮戊二酸(α-KG)，获得新变体活性，将α-KG还原为D-2-HG。D-2 -HG在结构上与α-KG相似，其发挥α-KG拮抗物作用，竞争性抑制多个α-KG依赖的双加氧酶，包括KDMs和TET DNA羟化酶家族。

当前，表观遗传调控改变被视作是IDH突变和D-2-HG发挥其致癌效应的一个主要机制。

联合DNA烷化剂甲基苄肼（procarbazine）和洛莫司汀（CCNU），及一种微管组装抑制剂长春新碱（vincristine）的化疗方 案PCV为一部分神经胶质瘤患者提供了显著的利益。

最近有研究报告将PCV的治疗利益与IDH1突变联系到一起，证实相比于野生型IDH患者总生存期 5.7年，接受PCV治疗的IDH突变患者总生存期为9.4年。

但目前尚不清楚PCV赋予的治疗效益潜在的分子机制。

癌症研究新成果的介绍

在这篇文章中研究人员证实，D-2-HG抑制了ALKBH DNA修复酶。表达突变IDH的细胞显示修复动力学下降，累积了更多的DNA损伤，对烷化剂敏感。突变IDH发挥催化活性生成D-2-HG是观察到的这种 烷化剂敏感性的必要条件，通过删除突变IDH等位基因或过表达ALKBH2或AKLBH3可以逆转这一效应。

研究结果表明，DNA修复受训可能促成了IDH突变驱动的肿瘤发生，可能值得进一步探索烷化剂来治疗IDH突变的癌症患者。（编辑：YD）

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