如果没有得到期望中的奖赏，不管是人还是动物，都会失望或感到“郁闷”。科学家最近发现了参与此过程的脑内“抑郁分子”, 为抑郁症的基因治疗提供了新的靶点。2013年8月30日，国际著名期刊《科学》杂志发表了中科院神经科学研究所胡海岚研究组有关抑郁症分子机制的新发现、题为《外侧缰核中的 βCaMKII 介导抑郁症的核心症状》的研究文章。文章通过蛋白定量质谱分析，脑区定点基因表达，电生理以及行为学等手段发现并证明了大脑中传递奖赏信息的核心区域“外侧缰核”的一种钙蛋白激酶家族成员 βCaMKII 在抑郁核心症状的形成中起决定作用。据悉，该项研究工作得到了科技部973项目、中国科学院先导计划、中国科学院百人计划、神经科学国家重点实验室、国家杰出青年基金以及上海市浦江人才计划等资助。

《科学》审稿专家分别评价称， “这是一个非常令人信服、具有创新性的研究。它揭示了βCaMKII在抑郁症模型中，介导外侧缰核可塑性的重要功能” 、 “我觉得这项研究不仅具有广泛的科学意义，而且在阐明这个蛋白如何参与抑郁行为表型中，做出了卓越的工作，适合在《科学》杂志上发表。”

当今社会，抑郁症越来越普遍，已成为现代社会最严重的精神疾病之一，严重影响人类生活。但人们对于抑郁症的成因一直没有明确认识。学术界最新的观点认为抑郁症的成因主要是大脑在响应外界刺激时（比如压力），因为某些分子及细胞水平的病理性可塑性变化，最终导致大脑特定环路的神经活动发生了改变。

strong>抑郁症状产生的核心区域

近年来，大脑中传递奖赏信息的核心区域外侧缰核（LHb），作为介导从前脑向中脑腹侧被盖区（VTA）等奖赏相关脑区传递信息的核心枢纽，被认为是参与抑郁症形成的关键脑区。据胡海岚介绍，缰核是大脑的一个重要组成部分，分内外侧两部分，它位于大脑皮层下、脑的中轴线附近，联系着分泌多巴胺、五羟色胺等“快乐激素”的相关脑区。神经影像学以及抑郁动物模型中的研究表明，在抑郁状态下这一区域表现过度活跃。因此对于这一现象背后分子机制的研究对进一步认识以及治疗抑郁症有着非常重要的意义。

为了解“外侧缰核”的分子机制，中科院上海生命科学研究院的研究人员博士生李坤、周涛首先与美国 Scripps 研究所 John Yates 实验室的廖鲁剑及 Catherine Wong 合作，利用定量蛋白质分析，通过比较正常大鼠和抑郁大鼠模型（由美国 Fritz Henn 教授提供）的缰核，筛选出了一系列表达异常的分子，并经过western免疫印记技术确认了钙/钙调蛋白激酶II家族中的成员βCaMKII分子的表达水平在多种抑郁动物模型的外侧缰核中明显上调：与正常大鼠相比βCaMKII的含量在先天抑郁大鼠脑中高出近一倍。

strong>调控抑郁症的βCaMKII蛋白

βCaMKII是调节神经中钙活动的重要蛋白，在大脑中随处可见。不过，当它出现在大脑中缰核部位时，就会充当起“失望使者”，将忧郁、绝望等“负能量”传遍整个大脑。如果它的表达水平异常增高，则会使人或老鼠笼罩在抑郁的阴影下，天长日久，便会导致大脑神经细胞的病变，甚至使人产生自杀倾向。

图中描绘了外侧缰核（图中绿色示意部分）与两种情绪状态下的老鼠

为了进一步明确 βCaMKII 表达变化与抑郁表型的关系，研究人员构建了高效的病毒载体并在老鼠的外侧缰核进行定点注射，“定向”调高“抑郁分子”的表达水平，结果表明在外侧缰核过表达 βCaMKII 可以诱导正常老鼠表现出典型的抑郁症状——原本大鼠爱喝糖水，但此时居然对糖水失去了兴趣；溺水时，大鼠也更容易陷入绝望而放弃游泳自救。

这一诱导作用具有亚型特异性，因为过表达 CaMKII 家族的另一亚型分子aCaMKII 并不会引起抑郁症状。在外侧缰核进行的电生理记录显示过表达βCaMKII后，外侧缰核神经元的突触传递与动作电位输出活动也明显增强。而通过RNA干扰技术特异性地调低先天抑郁大鼠大脑的的βCaMKII表达水平，各种先天的抑郁症状都得到明显改善。此外，降低天生抑郁动物模型的βCaMKII 的激酶活性以及阻断βCaMKII 的下游分子谷氨酸受体 GluR1 也可以达到同样的抗抑郁效果。

这项研究找到了一种新的抑郁症分子机制，即在外侧缰核神经元中βCaMKII的增加会导致缰核过度兴奋，从而增强了对其下游相关脑区诸如腹侧被盖区VTA与中缝背核DR的抑制，最终导致了快感缺失与行为绝望的核心抑郁症状。

研究展望

研究工作结合了分子、行为和电生理等多层面手段，首次确定了 βCaMKII 是导致缰核过度兴奋和抑郁表型的关键分子，揭示了新的抑郁症发病机理，并且为治疗抑郁症的核心症状提供了新的视角和分子靶点，可进一步开发疗法。论文第一作者、神经所博士生李坤说，人与大鼠的βCaMKII同源性达到93％，这个分子很可能也是人类罹患抑郁症的关键之一。

研究负责人胡海岚教授在接受记者采访时也表示他们将进一步研究该蛋白在抑郁发病过程中的机制，以及抗抑郁药物如何影响其含量水平：“以前，人们认为‘快乐激素’决定了人是否会得抑郁症，很多药物也就此研发，但由于那些‘激素’作用广泛，抗抑郁药物副作用巨大。然而‘失望分子’只在缰核外侧起作用，如能研发出具有针对性的药物，将可使抗抑郁药物更安全有效。”目前全球约有1亿人饱受抑郁症的困扰，这一发现具有非常广阔的潜在应用前景。